Cell：50年的谜团终解决！新研究揭示S构型BMP合成途径，有望开发针对神经退行性疾病的疗法

在一项新的研究中，来自霍华德-休斯医学研究所和斯隆-凯特琳研究所的研究人员对一种调节大脑脂质水平的分子有了更深入的了解。这一突破最终可能导致针对额颞叶痴呆症和阿尔茨海默病等疾病的治疗方法。相关研究结果于2024年10月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes”。

如何制造一种参与降解大脑中其他脂肪但自身又不会被破坏的脂肪分子？这个问题困扰了科学家们半个世纪。

BMP，即双（单酰甘油）磷酸酯，是一种位于溶酶体的磷脂。霍华德-休斯医学研究所研究员Tobias Walther说，“BMP是一种参与降解的辅助因子，但其本身却非常非常稳定，而且具有不寻常的化学性质。因此，没有人知道它是如何制造出来的。”

在这项新的研究中，Walther 和斯隆-凯特琳研究所细胞生物学项目的Robert Farese团队报告说，在实验室实验以及人体细胞和动物模型中，制造 BMP 需要两种酶，即磷脂酶D3（PLD3） 和磷脂酶D4（PLD4）。

15 年多来，Walther 和 Farese 的实验室一直在研究额颞叶痴呆症（FTD）。这种疾病影响大脑的额叶和颞叶，而额叶和颞叶负责性格、判断和语言。FTD是60岁以下人群中最常见的痴呆症，目前还没有已知的治疗方法。

在之前的研究中，作者已发现 FTD 患者大脑中神经节苷脂水平升高。他们发现，这些分子之所以堆积起来，是因为在降解它们的方面出现了问题。

Farese说，“就在那时，我们对BMP分子产生了浓厚的兴趣，我们发现它在FTD患者大脑中的含量极低。高水平的神经节苷脂是有毒性的，BMP活性的变化与神经退行性疾病有关，这表明控制神经节苷脂的含量对大脑的健康功能非常重要。”

墙上的镜子

Walther说，就分子而言，BMP很特别。每种分子都有两种构型：R构型和S构型，这两种构型处于镜像关系。脂类和磷脂几乎总是呈 R构型，但 BMP 是少有的呈S构型的磷脂之一。事实上，“手性”可以出现在BMP中的两个位置，而且都是S构型。

BMP 的 S构型是它在溶酶体中如此稳定的原因，因为其他所有脂质都是 R构型。但是，一个有着 50 年历史的问题是：如果脂质都是R构型，那么其中的一种脂质是如何变成 S构型的？

领导这项研究的斯隆-凯特琳研究所博士后研究员Shubham Singh说，改变分子的手性并不简单，而且很少发生。Singh说，“脂质生物化学中的一切都始于一种叫做 3-磷酸甘油的分子，它是 R构型。那么，是在哪一步将 R构型转化为 S构型，即将右手转化为左手，从而制造出 BMP 的？”

交换集会

Singh及其同事们观察到，人体细胞在两个不同的分子之间交换甘油，在一种叫做跨磷脂酰化（transphosphatidylation）的反应中生成S构型的 BMP。随后，Singh通过研究蛋白序列，找到了看起来可能与脂质相互作用的磷脂酶 D，并决定对它们进行测试。

通过一系列实验，作者得出结论：PLD3 和 PLD4 催化了这一反应。提高 PLD3 或 PLD4 的表达量可提高 BMP 水平，而通过突变破坏它们的活性则会降低 BMP 水平。

有趣的是，导致脊髓小脑共济失调 46（一种罕见的神经退行性疾病）或增加阿尔茨海默病风险的 PLD3 基因突变也会减少 BMP 的合成。在小鼠体内敲除PLD3后，也发现了类似的脑脂质结果。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.09.036

未参与这项研究的康奈尔大学细胞生物学者Jeremy Baskin说，“这篇论文发现这两种相关的酶——PLD3和PLD4，会产生BMP，这填补了BMP拼图中的一个重要部分，而且这两种酶是以一种优雅的方式这样做的，这种方式会导致BMP分子的某些部分的立体化学或手性发生反转。”

Baskin 补充说，这项研究扩展了该领域对 PLD3 和 PLD4 的了解，因为与磷脂酶 D 类型的其他成员不同，这两种酶的功能并不十分清楚。事实上，他说 ，PLD3 和 PLD4 曾经被认为只能降解核酸，但如今它们似乎在制造一种脂质方面有了新的作用。Walther说，这只是令人惊讶的结果之一。

他说，“我们也很惊讶，因为其他人曾报告说另一种酶可以制造 BMP。那种酶可以制造 BMP，但它的立体化学形式是错误的。”

如今，作者对 BMP 合成过程中的一个关键步骤有了更多了解，他们正在研究这种脂质在其他神经退行性疾病中的作用。虽然他们还没有考虑根据他们的研究结果开发疗法，但这有可能在未来帮助患者。

Walther解释说，这篇论文最终证明了基础研究的价值。他说，“我们真地需要坐下来，坚持不懈地绘制出路径，再加上一点点偶然性，才能完成这项研究。还有很多未被发现的情形和基础发现等待着我们。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Shubham Singh et al. PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.09.036.